Concept de prion

LES MALADIES À PRIONS ET LE CONCEPT PRION

Complexité, structures dynamiques, organisation du vivant

Myriam Ermonval et Frédéric Jacquemart, Août 2009

De nombreux aspects touchant à la complexité des systèmes biologiques ne cessent d’apporter des éléments conduisant à avoir une réflexion sur l’organisation du vivant autre que celle qui la réduirait au tout génétique où l’équation 1 gène = 1 information = 1 structure protéique = 1 fonction, est loin, on le sait, de pouvoir rendre compte de nombreux phénomènes observés dans ce domaine.
Ceci est particulièrement bien illustré par l’hypothèse « prion » et le concept qui en découle. Les prions sont connus du grand public par leur aspect pathologique avec les maladies à prions rendues célèbres par celle de la vache folle (encéphalopathie spongiforme bovine, ESB) responsable de l’apparition, après transmission à l’homme, du nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt Jakob (vMCJ). Les maladies à prions (prion pour protéine infectieuse [1]) sont des Encéphalopathies Spongiformes Subaiguës Transmissibles (ESST). Ces maladies neurodégénératives ont la particularité de pouvoir être transmises par l’intermédiaire d’agents transmissibles dits non conventionnels (ATNC), car dépourvus d’acide nucléique, support d’information par ailleurs nécessaire à la propagation de microorganismes pathogènes tels virus et bactéries. C’est une conformation particulière, dite scrapie ou PrPSc, de la protéine prion cellulaire, PrPC, qui serait responsable des neurodégenérescences associées à ces maladies. Il existe un autre aspect moins connu des prions : l’apparition de structures particulières adoptées dans certaines conditions par des domaines protéiques, confère de nouvelles propriétés à certains organismes (levures, champignons filamenteux) qui peuvent alors les transmettre à leur descendance. Par analogie avec les caractéristiques de l’agent des encéphalopathies spongiformes, on parle donc de prions (par exemple les prions de levure) puisque l’on a transmission d’informations différentes au travers de changements conformationnels de certaines protéines et, bien que ces protéines n’aient rien à voir avec la protéine prion cellulaire impliquée dans les ESST (nous reviendrons sur l’ambiguïté de l’appellation prion).
Le concept prion amène donc à se poser de nombreuses questions et ses implications remettent en cause le paradigme dominant fondé sur l’idée que l’ADN est le support de toute l’information nécessaire au développement d’un organisme vivant. Ce concept révolutionnaire en biologie ne serait-il pas plus représenté dans la nature que ce que l’on imagine actuellement ?

I. Les maladies conformationnelles

I.1- Des maladies génétiques humaines de différents types

Les cellules eucaryotes (de la levure à l’homme) ont développé des mécanismes de contrôle de qualité leur permettant d’éliminer les protéines de structure anormale dont l’accumulation serait néfaste [2]. Ainsi, de nombreuses maladies génétiques sont dites conformationnelles car elles résultent d’une altération de la structure tridimensionnelle d’une protéine plutôt que d’une perte directe de sa fonction [3]. Une mutation affectant le repliement d’une protéine peut ainsi conduire , dans certains cas, à sa rétention dans un compartiment cellulaire (le réticulum endoplasmique) puis à son élimination par des complexes enzymatiques de dégradation des protéines (protéasomes cytosoliques). Le défaut fonctionnel est alors dû au fait que la protéine n’est pas acheminée au lieu où elle exerce habituellement son activité. C’est par exemple le cas de mutations affectant un récepteur membranaire à canaux ioniques, dans certains types de mucoviscidose. C’est le cas également de mutations affectant des protéines, telles la thyroglobuline, l’α1-antitrypsine, la tyrosinase…, responsables respectivement de certains types de thyroïdite, d’emphysème et d’albinisme. Toutefois, une même mutation peut avoir des incidences plus ou moins importantes chez différents individus. Ceci est dû à la possibilité ou non pour la protéine mutée d’échapper au processus de dégradation par les protéasomes cytosoliques [4]. Une altération de la conformation protéique, en interférant avec le processus de contrôle de qualité, peut donc avoir des conséquences sur la stabilité et la localisation subcellulaire de protéines.
Depuis quelques années un nouveau groupe de maladies affectant non pas une protéine particulière mais directement des composants du système de contrôle de qualité des protéines cellulaires, a été répertorié. Ce groupe englobe des syndromes très variés résultant d’anomalies dans le système de dégradation par les protéasomes cytosoliques. Ces maladies peuvent être de nature neurologique, maladie d’Angelman et forme juvénile de la maladie de Parkinson, autoimmune, ou encore conduire à des cancers [5].
Enfin, les maladies conformationnelles incluent aussi des amyloïdoses qui se caractérisent par des agrégations protéiques interférant avec la fonction normale de la protéine. Les agrégats qui sont résistants aux processus de dégradation, s’accumulent alors et deviennent toxiques. Des amyloïdoses systémiques qui touchent différents organes, et des maladies neurodégénératives font partie de cette classe de maladies résultant d’anomalies de repliement de protéines [2 ; 6].

I.2- Les maladies neurodégénératives

Les maladies neurodégénératives s’accompagnent de lésions cérébrales souvent associées à une perte de cellules neuronales et à la présence de dépôts contenant des agrégats protéiques [7 ; 8]. On connaît aujourd’hui plus d’une vingtaine de maladies neurodégénératives qui ont pour cible différentes régions du système nerveux central ou périphérique. Elles font partie du groupe des maladies conformationnelles s’accompagnant de l’agrégation intra- ou extracellulaire de protéines anormales (fibrilles, dépôts amyloïdes, corps d’inclusion ou Lewy’s bodies). Pour ne citer que les plus connues, il s’agit des maladies d’Alzheimer (MA), Parkinson (MP), Huntington (MH), Creutzfeldt Jakob (MCJ), ou encore de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA). Selon la maladie neurodégénérative, une protéine spécifique dont la fonction est généralement inconnue, est retrouvée au sein d’agrégats, par exemple le peptide beta amyloïde et la protéine tau (pour la MA), l’alpha synucléine et la parkine (MP), l’huntingtine (MH), la protéine prion (MCJ) et la super oxyde dismutase (SLA). L’incidence de ces maladies dont le développement est long et l’issue toujours fatale, augmente avec l’âge. Elles peuvent être d’origine familiale (mutation génétique) ou se produire de façon sporadique (pas de mutation dans le gène codant pour la protéine formant des agrégats). Dans ce dernier cas l’origine n’est pas connue, mais pourrait faire intervenir des facteurs de l’environnement (par exemple : l’exposition à des pesticides), comme cela a été montré dans certains cas de maladie de Parkinson [9].
Les maladies à prions qui affectent aussi bien l’homme que l’animal, font partie de cette classe de maladies neurodégénératives, mais sont les seules décrites à ce jour comme ayant la particularité d’être transmissible entre individus d’une même espèce (caractère épidémique du Kuru, de la Scrapie, de la Vache Folle) mais aussi, entre individus d’espèces différentes, après franchissement de la « barrière d’espèce », avec l’épisode récent d’apparition chez l’homme du nouveau variant de la MCJ dérivée de la maladie de la Vache Folle (caractère d’émergence de nouvelles maladies à prions).

II. Les maladies à prions

Il existe plusieurs types de maladies à prions, selon l’hôte qu’elles affectent et selon les symptômes ou l’origine de la maladie [10].
Chez l’animal, on connaît :

  • la tremblante (ou scrapie) du mouton et de la chèvre très présente en Europe
  • l’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) ou maladie de la Vache Folle, apparue en Grande Bretagne
  • l’encéphalopathie transmissible du vison apparue dans les élevages aux Etats Unis et au Canada
  • la maladie du dépérissement chronique des cervidés (CWD, pour chronic wasting disease) apparue aux Etats-Unis, mais qui ne cesse de s’étendre en Amérique du Il est important de noter que c’est la seule ESST connue à ce jour comme pouvant affecter à la fois des animaux d’élevage et des animaux sauvages
  • Enfin celles transmises à des animaux domestiques ou en captivité via de la nourriture contaminée par l’agent de l’ESB, telles l’encéphalopathie spongiforme féline (chat et grands félins) et l’encéphalopathie des ongulés exotiques (Nyala, grand Kudu, Oryx) détectées chez des animaux de zoo

Chez l’homme, on distingue :

  • la maladie de Creutzfeldt Jakob (MCJ) et son nouveau variant (vMCJ)
  • le syndrome de Gerstmann-Straussler-Sheinker (GSS)
  • l’Insomnie Familiale Fatale (IFF)
  • le Kuru

Les encéphalopathies humaines peuvent être d’origine génétique lorsqu’elles résultent de mutations dans le gène PRNP codant pour la protéine prion. Elles apparaissent aussi de façon sporadique. Ces dernières ne sont pas expliquées et pourtant représentent la forme la plus fréquente des maladies humaines à prions. Ces maladies neurodégénératives restent néanmoins rares (1,7 cas / million d’individus / an).
La transmission dite iatrogène de ces maladies, c’est à dire par contamination, a été observée chez l’homme lors de greffes d’organes, d’injections d’hormone de croissance, d’implantation d’électrodes. Un autre type de contamination a concerné le passage à l’homme de l’agent de l’ESB (maladie de la vache folle) par consommation de matériel bovin provenant d’animaux atteints. Cette contamination particulière est assurément à l’origine du nouveau variant humain de Creutzfeldt Jakob, vMCJ. Ce dernier point a mis en lumière le caractère hautement « infectieux » des maladies à prions et le risque lié au franchissement de barrière d’espèce.
Ainsi, les maladies à prions sont les seules maladies humaines connues comme ayant trois origines possibles: génétique, sporadique et transmise par contamination. Même si le rôle de cofacteurs n’est pas exclu, les arguments convergent quant au rôle essentiel de la protéine prion cellulaire PrPC dont une conformation altérée PrPSc serait l’agent responsable d’encéphalopathies spongiformes subaiguës transmissibles (ESST). Les différentes étiologies des maladies à prions sont compatibles avec un tel métabolisme anormal de la PrPC de l’hôte.

II.1- Historique des maladies à prions [11]

Les maladies à prions sont connues depuis longtemps avec la description en 1732 de la tremblante chez le mouton sans que l’agent causal en soit alors compris. Ce n’est qu’à la fin du XIXème siècle que la nature d’encéphalopathie spongiforme est attribuée à cette maladie avec la découverte de neurodégénérescence sous forme de vacuolisations neuronales dans des cerveaux de moutons atteints de tremblante. La nature contagieuse de la maladie suspectée dès 1918, a été démontrée en 1936 et confirmée en 1947 par une épidémie provoquée de façon accidentelle dans des troupeaux de moutons Ecossais, lors de l’administration de vaccins préparés à partir de cerveaux de mouton. C’est au cours de cette période (1920) que seront décrits les premiers cas humains d’encéphalopathies spongiformes par Hans Gerhard Creutzfeldt et Alfons Jakob dont les noms seront associés à ces maladies (MCJ). En 1955, D. Carleton Gajdusek et Vincent Zigas découvrent une nouvelle maladie neurologique, le Kuru, dans la tribu des Fores de Papouasie-Nouvelle-Guinée. Cette encéphalopathie s’est révélée être transmise entre individus lors de rituels de cannibalisme [12]. Dès 1959 des similitudes sont notées entre le Kuru et la tremblante du mouton, et un agent suspecté être un virus sera alors recherché dans des modèles animaux ayant permis la transmission d’encéphalopathies, telles la tremblante transmise à la souris (1961) ou le Kuru (1966) et la MCJ (1968) transmise au chimpanzé. L’ensemble de ces observations prouvait donc déjà la nature infectieuse et transmissible de ces maladies.
T. Alper va montrer en 1966 que l’agent responsable des ESST a des propriétés particulières de résistance aux radiations qui, en altérant l’ADN, détruisent habituellement des microorganismes comme les virus [13 ; 14]. Alors que l’agent infectieux ne semblait donc pas contenir d’acide nucléique, J.S. Griffith va développer un modèle et proposer en 1967 l’hypothèse d’une transmission de la tremblante impliquant uniquement une protéine qui constituerait l’agent infectieux [15]. En accord, Stanley Prusiner proposera le concept prion (pour Proteinascous infectious agent only) pour rendre compte des mécanismes de transmission des ESST, après avoir montré dans les années 1980 que l’infectivité de fractions de cerveaux est associée majoritairement à une protéine encore inconnue, très hydrophobe et qui serait l’agent de ces encéphalopathies [1].
Selon cette même hypothèse, c’est le nom de protéine prion qui sera donné à cette protéine capable de jouer le rôle d’agent infectieux. Il faudra attendre 1985 pour que le gène correspondant, PRNP, soit cloné et caractérisé, apportant ainsi la preuve que la forme cellulaire normale de la protéine prion, PrPC, et la forme pathogène dite scrapie, PrPSc, sont bien deux isoformes du produit d’un même gène présent chez l’hôte. À partir de cette date sera alors confirmée la nature de maladies à prions de différentes encéphalopathies animales et il sera mis en évidence des mutations dans le gène codant pour la protéine prion dans le cadre de certaines encéphalopathies héréditaires (GSS , MCJ familiales et IFF).
Les premiers cas d’ESB (Vache Folle) apparus en 1985 en Grande-Bretagne, seront officiellement rapportés en 1986, alors que les bovins n’avaient pas jusqu’alors présenté ce type de maladie. L’alimentation à partir de farines animales sera mise en cause posant le problème de l’émergence chez les bovins d’une nouvelle souche de prion alors supposée provenir de l’agent de la tremblante du mouton. Cette épidémie sera suivie par l’identification en 1996 chez l’homme d’une nouvelle forme de MCJ ou nouveau variant (vMCJ) dont il sera prouvé en 1997 qu’il est provoqué par le même agent que celui de l’ESB. Ce nouveau variant, contrairement aux autres MCJ connues, affecte des personnes jeunes et est associé à la présence d’agrégats de PrPSc ayant les caractéristiques de ceux de l’ESB (voir ci-après).
Ce sont les modèles de souris dont le gène PRNP ne s’exprime plus (souris KO PrP ou nulles PrP0/0) qui, à partir de 1993, ont été déterminants pour l’hypothèse prion [16]. En effet des souris n’exprimant pas de PrPC ne peuvent pas être infectées par les prions pathogènes, en accord avec le fait que la protéine anormale provoque la trans-conformation de la protéine endogène en PrPSc par un phénomène autocatalytique. L’étude des phénomènes de souches de prions et de barrière de transmission repose également, largement sur des modèles de souris transgéniques exprimant la PrPC de différentes espèces [17 ; 18].
En 1994, R. Wikner va élargir le concept prion [19] pour expliquer la transmission non- mendélienne de certains caractères chez certains organismes eucaryotes inférieurs. La génétique formelle d’étude de l’hérédité repose principalement sur les lois de Mendel de ségrégation des caractères selon leurs liens chromosomiques. La transmission de certains caractères ne peut pourtant être expliquée par ces lois et constitue ce que l’on appelle la génétique extrachromosomique ou encore l’épigénétique [20]. Comme on le verra plus loin, les levures ont été très utiles pour la compréhension de certains mécanismes liés à la propagation des prions et à la notion de souche, associée à une protéine unique mais dont des conformations différentes auraient des effets variés [21].
Que ce soit la tremblante du mouton, le Kuru, la maladie de la vache folle ou le nouveau variant de Creutzfeldt Jakob, leur transmission se fait le plus communément par voie orale et conduit à des neuro-dégenerescences. Dans les années 2000, les cellules du système immunitaire s’avéreront être importantes pour la réplication des prions et le passage des formes « infectieuses », des organes périphériques d’entrée (intestins) au système nerveux central [22 ; 23]. La protéine prion cellulaire est en effet très exprimée à la surface de certaines cellules du système lymphoïde. Ceci pose la question du risque de transmission des prions par de telles cellules, d’autant que l’ESB a pu être transmise expérimentalement au mouton par transfusion sanguine [24]. Par ailleurs, des cas de vMCJ ont été rapportés en 2004 chez des patients transfusés [25], indiquant que des prions pathogènes peuvent être présents chez des individus ne présentant pas encore de symptômes de neuro-dégénerescence [26].

II.2- L’origine des maladies à prions

– L’agent pathogène responsable des ESST

Aucune méthode de détection ante mortem de la maladie n’a encore été mise au point : seuls, la détection d’agrégats de type amyloïde contenant la protéine prion et de lésions cérébrales spécifiques (voir plus loin), quand l’autopsie est possible, permettent d’établir avec certitude un diagnostic de maladie à prions. Il n’existe actuellement aucune stratégie thérapeutique qui se soit révélée efficace dans le traitement de ces maladies [27]. De plus, la découverte récente du nouveau variant de la MCJ, montre que la maladie peut évoluer vers de nouvelles formes [28].
Le seul agent connu à ce jour comme responsable des maladies à prions est principalement, voire uniquement, composé d’une isoforme particulière dite scrapie (PrPSc) d’une protéine prion cellulaire (PrPC) naturellement exprimée chez l’hôte. La PrPC et la PrPSc ont la même structure primaire et la conversion de la protéine PrPC normale, riche en hélices α, en une forme riche en feuillets β favorisant l’agrégation des protéines, serait à l’origine de la maladie. La PrPSc, contrairement à la forme normale PrPC, présente des caractéristiques physico-chimiques particulières d’insolubilité dans certains détergents et de résistance à la dégradation par des protéases, utilisées pour le diagnostic des ESST. En effet, dans des conditions où la protéine normale PrPC est entièrement dégradée par la protéase K (PK), la forme anormale PrPSc présente une certaine résistance à la dégradation. Les fragments protéiques persistants après un traitement à la PK sont dénommés PrPres (pour PrP résistante), ou encore PrP27-30 pour rendre compte de leur taille réduite par rapport à la protéine prion entière. Ces fragments résistants, également trouvés dans des cerveaux atteints, sont caractéristiques du type d’ESST (voir plus loin) et constituent ce que l’on appelle le glycotype défini par la taille des fragments et le taux des différentes formes résultant de l’occupation variable des sites de glycosylation de la protéine prion. En accord avec l’hypothèse prion, les fragments protéiques résistants à la dégradation peuvent être infectieux [1].
A l’appui de l’hypothèse prion on peut également citer les données suivantes : co- purification du caractère prion infectieux avec la fraction protéique provenant d’extraits de cerveaux infectés, modèles murins transgéniques exprimant des mutations au niveau du gène codant pour la protéine PrPC et développant des pathologies, possibilité de propager les prions de façon chronique à partir de cultures cellulaires exposées à des extraits de cerveaux contaminés, enfin possibilité d’obtenir en tube à essai la conversion de PrPC en PrPSc.
Bien qu’un large consensus existe aujourd’hui sur le rôle d’une proteine servant d’agent infectieux dans les maladies à prions, il est à noter que certains scientifiques privilégient encore l’hypothèse d’un agent causal de ces maladies de type virus ou virino [29].

– La conversion

Des souris dont le gène codant pour la PrPC a été éliminé ou rendu inactif, sont résistantes aux maladies à prions, appuyant l’idée que la propagation des ESST nécessite le recrutement de la protéine PrPC normale de l’hôte et sa conversion en PrPSc. La PrPSc, après interaction avec la protéine cellulaire normale, imposerait son empreinte à cette dernière et s’accumulerait par un mécanisme autocatalytique conduisant à son amplification. Le mécanisme de conversion n’est pas entièrement élucidé et différents modèles ont été proposés, le plus probable étant celui d’une nucléation-polymérisation. Il implique que PrPC et PrPSc puissent toutes deux exister dans la cellule à l’état d’équilibre, thermodynamiquement favorable à la forme PrPC. Les molécules de PrPSc auraient une forte capacité à interagir entre elles pour former un noyau protéique (nucléation) constitué de plusieurs unités de PrP, étape limitante à partir de laquelle le recrutement de PrPSc serait rapide (polymérisation). Un degré élevé de polymérisation conduit ensuite à la formation d’agrégats qui peuvent adopter différentes structures, soit amorphes, soit de fibrilles ou fibres amyloïdes [30].
Appuyant le phénomène de conversion, il est possible d’obtenir la trans-conformation de protéine PrPC in vitro après incubation avec de la PrPSc d’homogénats de cerveaux contaminés. Une nouvelle technique (PMCA, protein misfolding cyclic amplification) qui permet d’amplifier le phénomène de conversion a été développée en tenant compte du modèle de nucléation-polymérisation [31]. Les méthodes de détection ne seront pas détaillées dans cet article. Cependant, quelques informations seront données sur le principe du test PMCA. Ce dernier a récemment permis de mettre en évidence par une approche expérimentale chez le hamser, des formes anormales, PrPSc, non détectables par les tests actuels, dans des échantillons de sang [32]. Le test PMCA pourrait ainsi se révéler un test de diagnostic performant des maladies à prions.
La technologie PMCA vise à reproduire la « réplication » des prions telle qu’observée in vivo. Or, ce processus est lent puisqu’il peut se passer plusieurs années chez l’homme (jusqu’à plus de 40 ans) avant que la maladie ne se manifeste. Afin d’amplifier la PrPSc à partir de quantités indétectables, celle-ci est multipliée en présence d’excès de PrPC par des cycles successifs permettant l’allongement de l’unité de conversion puis, par sonication, la génération d’unités plus petites qui seront à leur tour allongées en polymères plus longs et ainsi de suite. Il a ainsi été montré que le même principe opérait pour la réplication de prions de différentes espèces animales dont l’agent de l’ESB, des sMCJ et du vMCJ qui ont tous pu êtres amplifiés par cette technique en gardant les propriétés physico-chimiques de la souche PrPSc servant de matrice. Pour donner une idée de la sensibilité du test, 2 étapes successives de 100 cycles permettent de détecter 8000 molécules de PrPSc par amplification d’un facteur de 10 millions. Ceci a permis la détection de protéine scrapie dans la rate et le sang d’animaux infectés par des prions, mais cette technique n’est pas encore validée en diagnostic. En effet, sa sensibilité extrême, impose de définir des conditions strictes afin de s’affranchir de toute conversion d’une molécule de PrPC en PrPSc qui pourrait se produire spontanément.
Il n’a pas jusqu’ici été possible d’amplifier de la protéine prion infectieuse in vitro par trans-conformation de protéine prion synthétique complète (PrP recombinante). La preuve finale de l’hypothèse prion sera obtenue lorsque l’agent d’ESST sera dérivé in vitro à partir de protéine prion normale seule et que la nature infectieuse de la PrPSc ainsi amplifiée sera établie. La technique PMCA, permettant de reconstituer le processus prion, est prometteuse pour la compréhension de ce mécanisme. Dans un test PMCA, la dilution en série de la PrPSc de l’inoculum est telle, qu’en final, celle-ci est indétectable. La PrPSc produite de novo est donc dérivée quasi à 100% de PrPC convertie. Dans la plupart des cas, cette PrPSc est capable d’induire une encéphalopathie lorsque injectée à l’animal, mais aussi garde les caractéristiques biochimiques de l’inoculum. On ne peut toutefois exclure qu’un facteur additionnel, présent dans l’homogénat de cerveau sain servant de matrice à l’amplification, soit nécessaire au processus de conversion.
Bien que reproduit en tube à essai, le mécanisme de conversion permettant le maintien des caractéristiques biochimiques de la PrPSc initiatrice n’est pas complètement compris.

– Les différentes étiologies des maladies à prions humaines [10 ; 33]

Dans le cas des maladies génétiques humaines à prions, MCJ, IFF, GSS, des mutations dans le gène codant pour la protéine auraient tendance à déstabiliser la structure de la PrPC en déplaçant l’équilibre thermodynamique vers la forme PrPSc. L’analyse de formes familiales de maladies à prions et de modèles expérimentaux de ces maladies a toutefois révélé que la corrélation entre présence d’agrégats de PrPSc et développement de la maladie n’était pas absolue : des neurodégénérescences sont observées en absence de dépôts amyloïdes et inversement, des formes anormales de PrPSc ne sont pas toujours associées à des signes cliniques (voir plus loin cas asymptomatiques, transmission indépendante de « barrière d’espèce »). Ceci a conduit à envisager les agrégats de PrPSc comme une conséquence plutôt que la cause des maladies à prions. Ainsi les agrégats seraient associés au caractère infectieux des prions alors que des structures intermédiaires (petits oligomères de PrP, protofibrilles) seraient neurotoxiques et impliqués dans la neurodégénérescence. Comme suggéré pour d’autres maladies neurodégénératives (SLA), les agrégats cellulaires auraient alors un rôle protecteur en piégeant les intermédiaires toxiques. D’autres formes de PrP (transmembranaires, cytosoliques) résultant d’un métabolisme anormal ou d’un mauvais adressage cellulaire de la protéine prion, ont également été trouvées dans des maladies à prions d’origine génétique [34].
Que peut-il se passer dans les cas les plus fréquents de MCJ d’origine sporadique (sMCJ), auxquels se sont très récemment ajoutés quelques cas d’insomnie fatale sporadique (sIF) ? L’une des hypothèses est que, bien que le gène correspondant à la protéine prion cellulaire ne soit pas altéré chez de tels patients, des mutations somatiques dans ce gène puissent se produire avec une certaine fréquence dans des cellules neuronales 35. Avec le temps, de la PrPSc s’accumulant dans certains neurones, pourrait se propager à d’autres cellules et conduire à des encéphalopathies. Des dérèglements du métabolisme de la protéine prion, liés à une synthèse de protéine PrPC trop importante ou à une dégradation insuffisante des formes anormales, pourraient également contribuer à l’apparition de cas sporadiques. Le développement spontané de neurodégénérescence chez des souris surexprimant une forme normale de PrPC exogène, apporte des arguments allant dans ce sens 36. Par ailleurs, le système du « contrôle de qualité », impliqué dans le repliement des protéines et l’élimination des formes anormales, pourrait être saturé, comme c’est le cas dans certaines maladies conformationnelles, d’autant que l’activité des protéasomes diminue avec l’âge [37 ; 38].
Les formes sporadiques, sMCJ, apparaissent à des fréquences équivalentes dans différents pays du monde (1,7 cas / million d’individus / an). Pourtant en 2001 les cas de sMCJ ont doublé en Suisse [39], conduisant à considérer l’implication de cofacteurs dans l’origine de ces formes de maladies à prions (émergence de nouvelles souches, facteurs de l’environnement, réservoir…). Compte tenu du caractère transmissible des maladies à prions qui peuvent dans certains cas se transmettre entre espèces différentes, la possibilité que certaines sMCJ résultent de contaminations par des souches de prions non identifiées, n’est pas exclue. A ce jour aucun lien n’a été mis en évidence entre les sMCJ et des réservoirs animaux connus (scrapie du mouton, CWD ou ESB). L’étiologie des maladies à prions de type sporadique reste donc hypothétique.

– Le cas des ESST animales [28]

Il n’a pas été décrit chez l’animal de forme héréditaire d’ESST bien que le génotype ait son importance dans la susceptibilité à ces maladies (voir plus loin). Ces ESST sont plutôt d’origine sporadique ou transmise. Les causes d’apparition de la tremblante du mouton vers 1700 en Europe supposée déjà présente en Chine ancienne [40] et du dépérissement chronique des cervidés en 1967 au centre des Etats-Unis, ne sont pas établies. Par contre, nous savons que l’encéphalopathie bovine, apparue en 1985 au Royaume-Uni a émergé suite à des modifications introduites dans la préparation industrielle de farines animales.
Les formes sporadiques d’ESST correspondent donc à l’apparition spontanée de foyers de maladies de différentes sortes pour lesquelles il n’y aurait pas un agent universel, mais bien plutôt différentes souches de prions impliquées. Ces formes sporadiques ont conduit, en raison de leur caractère transmissible, à des épisodes épidémiques notamment chez l’animal d’élevage. Les ESST animales ont été probablement amplifiées par nos modes de production, de consommation et d’échanges non régulés. Même si l’épidémie de la vache folle ou ESB semble maîtrisée, l’émergence ces dernières années de nouvelles souches très infectieuses pour certaines et la possibilité de transmission entre espèces différentes, restent des préoccupations majeures.

II.3- La transmission et la propagation de l’agent infectieux

Bien que les maladies à prions soient pour la plupart transmissibles, ces maladies ne sont pas contagieuses au sens habituel des maladies microbiennes.
La transmission naturelle la plus courante de ces maladies neurodégénératives se produit par ingestion. Dans le cas de la tremblante du mouton elle est due en partie au fait que lors des naissances, les placentas sont consommés par les brebis. De plus, des troupeaux paissant dans des champs où s’étaient trouvés des moutons atteints de tremblante, peuvent contracter la maladie longtemps après le passage de ces derniers. On considère que le risque de contamination peut persister pendant 3 ans. L’infectiosité d’excrétions animales et la contamination des sols 41 sont donc des possibilités envisageables de transmission.
Dans le cas du Kuru (pratique de cannibalisme) c’est le même principe de transmission par ingestion qui est en cause de même que pour l’épidémie de l’ESB ou maladie de la vache folle (farines contaminées) puis lors de l’émergence du vMCJ chez l’homme (produits dérivés de bovins infectés par l’ESB).
Dans ces différentes situations, les prions infectieux doivent passer du tube digestif de l’hôte au système nerveux central. On ne connaît pas tous les détails de ce processus, mais le système immunitaire et les nerfs périphériques pourraient y participer [22]. Le premier lieu d’accumulation de la protéine anormale, PrPSc, se situe au niveau des plaques de Peyer, organe lymphoïde qui jouxte l’intestin. On trouve ensuite une quantité importante de PrPSc dans la rate (bien avant que l’agent soit détecté dans le cerveau) et les cellules folliculaires dendritiques seraient responsables de la réplication et de la propagation périphérique de la PrPSc. Les nerfs périphériques du système sympathique qui innervent l’appareil digestif et aussi la rate, pourraient ensuite permettre la remontée de l’agent infectieux par transport rétrograde le long des axones jusqu’à la moelle épinière puis au système nerveux central [42].
La propagation dans l’organisme se fait par trans-conformation de la protéine PrPC endogène au contact de la protéine anormale exogène PrPSc. Si le système lymphoïde constitue un lieu de réplication des formes infectieuses de prions, des inconnues demeurent quant à leur mode de passage de la barrière intestinale et de la barrière hémato-méningée leur permettant d’atteindre le cerveau.
Compte tenu de la résistance des prions infectieux aux protocoles classiques de décontamination, d’autres types de transmissions interhumaines accidentelles ont pu se produire lors de greffes de cornées et d’implantations d’électrodes ayant utilisé des instruments chirurgicaux contaminés. Cela a également été le cas lors de traitements de patients par certains lots d’hormone de croissance humaine, mais aussi plus récemment lors de transfusions de sang provenant d’individus probablement en phase asymptomatique pour le vMCJ au moment de leur don de sang. La propagation à partir du lieu d’infection, pourrait dans ces cas se faire également via le système immunitaire et/ou les nerfs périphériques.
On comprend donc que des agrégats de protéine prion présents dans d’autres organes que le cerveau [43] puissent constituer un risque de transmission dans des cadres thérapeutiques chez l’homme (greffe, transfusion…) ou encore via l’alimentation. Dans ce contexte, de la PrPSc a été détectée dans les organes lymphoïdes de certains cas sporadiques de MCJ, mais la présence de tels agrégats dans différents organes est surtout observée chez des individus atteints de vMCJ (rate, ganglions lymphatiques, amygdales appendice et donc probablement sang). Avec l’amélioration des tests de détection, de la PrPSc a pu aussi être détectée dans d’autres organes [44]. Une étude de prévalence a été réalisée en Angleterre où est apparu le plus grand nombre de vMCJ. L’estimation à partir d’organes lymphoïdes provenant d’opérations d’appendicite ou d’ablations des amygdales, a révélé la présence de PrPSc chez quelques individus (3/12674) ne présentant pas de symptômes de neuro-dégénérescence [45]. Ceci pose la question du nombre de cas probables de vCJD. Une nouvelle vague pourrait en effet apparaître plus tardivement comme observé pour le Kuru [46] (voir plus loin polymorphisme).

III. Quel est le rôle de la protéine prion cellulaire normale PrPC et comment sa transformation en PrPSc conduit-elle à la neurodégénérescence ?

La propagation des maladies à prions ne peut se faire que si la PrPC est présente chez l’hôte [47]. Il a donc été supposé que cette protéine voyait sa fonction altérée dans les neurones d’individus atteints, suite à la modification de sa structure induite par la protéine pathogène, PrPSc. Toutefois, de façon inattendue, les souris invalidées ou dites KO pour la PrP (PrP-/- ou PrP0/0), car n’exprimant plus le gène PRNP codant pour cette protéine, se développent apparemment normalement et ne présentent pas d’altérations majeures. Ceci a conduit à proposer que cette protéine n’était pas indispensable et que les neurodégénerescences associées aux maladies à prions n’étaient pas dues à une perte de fonction de la protéine prion cellulaire. Pourtant quelques commentaires s’imposent. Il est difficile de diagnostiquer (sauf en phase finale de maladie) des atteintes neurologiques chez la souris. Or, à bien considérer les données obtenues [48], ces souris PrP-/- présentent notamment des altérations du rythme circadien, du comportement, de la mémoire et de la transmission neuronale dite de potentiel à long terme (LTP), ou encore comme montré récemment du système olfactif [49 ; 50]. En fait, lorsqu’une protéine a une fonction très importante dans l’organisme, il n’est pas rare que des voies alternatives ou redondantes [51] soient mises en jeu, ce qui pourrait expliquer le développement normal des souris KO pour la PrP. Enfin, compte tenu du fait que les maladies à prions aboutissent à des neurodégénerescences, et bien que la PrPC soit ubiquitaire, c’est l’aspect neuronal dont l’étude a été privilégiée, or il n’est pas impossible que d’autres fonctions [52] ou d’autres organes soient touchés. Des études ont, par exemple, révélées la présence d’agrégats de PrPSc chez un patient atteint d’une cardiomyopathie [53].

III.1- La protéine prion cellulaire PrPC

La protéine prion normale est ubiquitaire et sa séquence est très conservée dans le règne animal. Elle est présente à des taux variables à la surface de toutes les cellules de l’organisme mais elle est particulièrement abondante sur les cellules neuronales 54, cible des ESST. Elle est également exprimée de façon régulée dans des cellules du système immunitaire impliqué dans la propagation des prions pathogènes de la périphérie au système nerveux central [22].

Structure

La protéine prion a la particularité d’exister sous de nombreuses formes. Ce point, on le verra, est important à considérer lorsque l’on parle de souches de prions et de la variabilité des neuropathies associées. La forme majeure est accrochée à la membrane cellulaire externe par une ancre glyco-lipidique (GPI = glycosyl phosphatidyl inositol) située à l’une de ses extrémités et l’orientant vers l’espace extracellulaire. Cette protéine qui est codée par un gène unique apparaît sous des formes de tailles variables dues à de nombreuses modifications post traductionnelles c’est-à-dire survenant après la synthèse protéique ou traduction de la séquence d’acide nucléique correspondante. En particulier, la protéine prion possède deux sites spécifiques de N-glycosylation permettant l’addition de chaînes de sucres de composition complexe [55]. Ces sites ne sont pas toujours utilisés et dans une même cellule on trouve un mélange de PrPC non-, mono- ou bi-glycosylées (macro-hétérogénéité) selon que 0, 1 ou les 2 sites soient occupés. De plus, à un site donné, les N-gycosylations complexes peuvent être de composition très variée (micro-hétérogénéité).
Les N-glycosylations sont des chaînes de sucres (carbohydrates ou glycannes) qui modifient un grand nombre de protéines cellulaires et 80% des protéines membranaires ou sécrétées sont en fait des glycoprotéines. Les éléments de base constituants les glycannes sont le plus souvent des hexoses c’est à dire des sucres à 6 carbones dont il existe divers représentants (mannose, glucose, galactose, fucose, N-acétyl glycosamine…). La complexité des structures glycanniques ne dépend pas uniquement de la diversité générée par l’enchaînement des monnosacharrides mais aussi de la conformation de chaque élément (anomère) ainsi que de la façon dont se fait la liaison entre 2 sucres celle ci pouvant faire intervenir différentes positions entre deux hexoses. Ainsi on considère que, pour un nombre égal d’éléments, la diversité des structures de glycannes peut être supérieure à celle générée par le simple enchaînement des acides aminés constituant les protéines (structure primaire) qui se fait par un seul type de liaison (la liaison peptidique) et sachant que le code génétique fait intervenir 20 acides aminés différents. Les N-glycosylations constituent des structures hydrophiles exposées à la surface des protéines qui de ce fait ont un rôle important dans de nombreux processus d’interaction impliquant des glycoprotéines, glycolipides ou carbohydrates. Elles interviennent ainsi dans différents aspects de biologie des glycoprotéines telle l’acquisition de leur structure tridimensionnelle finale, leur stabilité, leur adressage cellulaire et aussi parfois leur fonctionnalité. Des différences de structure de glycannes existent entre les espèces, de telle sorte que ces modifications peuvent conférer une antigénicité à une glycoprotéine exprimée dans un hôte différent [56].
Pour revenir à la protéine prion cellulaire il a été dénombré plus de 50 structures différentes de N-glycannes pouvant lui être associées. Cette variabilité est très importante compte tenu de la petite taille de cette protéine constituée de 210 acides aminés (éléments de base qui s’enchaînent pour former le squelette protéique). Pour donner une idée, la masse moléculaire apparente prédite pour une protéine non modifiée de cette taille est d’environs 25 kDa, alors que celle de la protéine entière présente dans des extraits cellulaires totaux, varie de 25 à presque 40 kDa suite à la contribution des glycosylations complexes associées.
La PrPC existe aussi sous forme de fragments produits par clivage en position centrale 111/112, au cœur de la région hydrophobe de la protéine. Ce clivage naturel génère un fragment N-terminal soluble et non glysosylé de PrPC ainsi qu’un fragment C-terminal qui reste ancré à la membrane et se retrouve sous forme non-, mono- ou bi-glycosylée. Il est à noter que ce site de clivage n’est pas accessible dans les formes scrapie pathogènes. La région hydrophobe étant impliquée dans la conversion, ce clivage naturel pourrait protéger de la formation de PrPSc. Un clivage de la protéine en amont de l’ancre lipidique libère par ailleurs une forme de PrPC entière sécrétée dans le milieu extracellulaire.
Une autre originalité de la protéine prion concerne ses différentes topologies membranaires. A côté de la forme majoritaire accrochée par une ancre lipidique, on trouve la PrPC sous forme trans-membranaire insérée au niveau de sa région hydrophobe (aa 106-126), qui plus est, selon les 2 orientations possibles ce qui n’est pas non plus habituel. Certaines mutations induisant des maladies à prions humaines sont associées à une expression importante de formes trans-membranaires de PrP [34].

– Fonction

La fonction biologique de la protéine prion normale PrPC et de ses différentes formes n’est toujours pas connue et les souris KO pour la PrP n’ont pas aidé à la comprendre, excepté en ce qui concerne son rôle indispensable à la propagation des maladies à prions. Il est difficile d’imaginer qu’une protéine cellulaire n’ait qu’une implication pathologique. De nombreuses recherches visent donc à déterminer la fonction naturelle de cette protéine au niveau cellulaire [57] et à comprendre comment la forme pathogène, PrPSc, en interagissant avec la PrPC normale, induit des neuro-dégénérescences.
La PrPC est concentrée à la surface cellulaire au niveau de micro domaines membranaires particuliers (appelé « lipid rafts » d’après la terminologie anglaise et qui en français seraient des « radeaux lipidiques »). Ces domaines sont riches en certains lipides (cholestérol, sphingolipides) et sont impliqués dans des fonctions de signalisation cellulaire, c’est-à-dire l’induction de cascades de réactions intracellulaires reliant un récepteur membranaire à la fonction biologique qu’il régule après son activation par un ligand spécifique. La participation de la PrPC à des voies de signalisation cellulaire a été démontrée dans différents modèles cellulaires, sans que l’on ait pu jusqu’ici déterminer précisément la fonction biologique qui lui est associée.
Plusieurs possibilités sont actuellement privilégiées. La PrPC possède la capacité à lier les ions cuivre ce qui a conduit à proposer qu’elle puisse avoir un rôle dans le transport et le métabolisme du cuivre et dans le contrôle du stress oxydant. Compte tenu de son orientation extracellulaire, la PrPC pourrait avoir un rôle de récepteur membranaire dont le ligand n’a pas été identifié. Elle pourrait aussi, grâce à sa localisation dans les micro-domaines lipidiques où sont concentrées certaines glycoprotéines, servir de co-récepteur pouvant moduler l’activité d’autres protéines membranaires. Dans ce cadre, des partenaires d’interaction de la PrPC ont été recherchés [58]. De nombreuses protéines ont été identifiées qui sont impliquées dans des voies de signalisation cellulaire, dans la mort cellulaire ou encore dans des phénomènes d’adhérence cellulaire. Seules certaines des interactions décrites ont été validées in vivo. Parmi l’ensemble des nombreuses fonctions suggérées, les arguments retenus sont ceux en faveur d’un rôle de la PrPC dans la croissance neuritique et dans l’homéostasie neuronale. Des travaux récents, réalisés à partir de cellules souches hématopoïétiques issues de souris invalidées pour le gène PRNP, ont montré que la PrPC pourrait avoir un rôle dans la différenciation de ces cellules, visible seulement dans des conditions particulières de stress cellulaire [52]. Un rôle dans la différenciation de cellules souches neuronales a également été proposé [59].
La multiplicité des fonctions supposées de la protéine prion pourrait être tout simplement liée à sa présence au sein de micro-domaines lipidiques qui lui conférerait un rôle modulateur dans différents processus cellulaires par proximité avec d’autres protéines. Une telle possibilité est bien illustrée dans la revue de Linden et coll. [60].

III.2- La protéine prion scrapie PrPSc et la neurodégénérescence
Support de la neurodégénérescence associée aux maladies à prions

Les maladies à prions ont différentes étiologies et présentent des tableaux cliniques et des profils lésionnels variés, alors que les altérations neuronales qui leurs sont associées sont similaires et typiques de ces maladies. En effet, elles s’accompagnent toutes d’une dégénérescence dite spongiforme qui leur a donné le nom d’ESST pour Encéphalopathie Spongiforme Sub-aiguë Transmissible. On retrouve d’importantes vacuolisations neuronales au niveau de la matière grise évoquant un aspect d’éponge. Une importante perte de neurones s’accompagne en général d’altérations de fonctions synaptiques (neurotransmission). Autour des zones vacuolisées, on observe des phénomènes inflammatoires dits de glioses réactionnelles car impliquant l’activation des cellules gliales et astrocytaires.
Un autre point commun à ces maladies et qui constitue le critère de diagnostic des ESST, est l’accumulation dans le cerveau d’agrégats constitués de protéine prion. Toutefois la répartition des zones affectées de cerveau, varie de façon notable selon le type d’ESST et c’est d’ailleurs ce qui permet de définir ce que l’on appelle le profil lésionnel. Des homogénats de cerveaux atteints, inoculés à des souris dans des modèles appropriés transmettent la maladie et de la PrPSc purifiée à partir de tels homogénats est neurotoxique in vitro sur des cultures de neurones. Néanmoins, une relation stricte ne peut être établie entre neurodégénérescence et présence d’agrégats de PrPSc. Des neuropathologies sont observées en l’absence de détection de PrPSc et inversement, il existe des cas où l’on peut détecter des taux élevés de PrPSc sans que ceux-ci s’accompagnent de signes cliniques. La protéine prion cellulaire est exprimée (bien qu’à des taux variables) dans tous les tissus de l’organisme or les atteintes sont exclusivement neuronales. Cet aspect est retrouvé pour un certain nombre d’autres maladies neurodégénératives dites conformationelles ce qui suggère une vulnérabilité des cellules neuronales à l’accumulation de protéines anormales.
L’une des questions non résolues est celle du mécanisme induisant la neurodégénérescence. Est-elle due à une cytotoxicité directe des agrégats ? S’agit-il d’une perte ou d’un gain de fonction de la protéine normale dont un rôle dans la transmission synaptique ou l’homéostasie neuronale serait altéré, induisant alors des signaux de mort cellulaire ? Les cellules gliales qui ont une fonction de nettoyage vont elles éliminer les débris neuronaux ou au contraire aider à la propagation de la PrPSc ?
De même que diagnostic et thérapeutique ne font pas l’objet du présent article, les maladies à prions ne seront pas décrites ici en détail, mais le lecteur pourra se référer au livre de P. Beauvais (les maladies à prions). Seuls quelques exemples de pathologies seront donnés ici, afin de montrer qu’il n’y a pas un agent universel bien qu’une protéine unique soit impliquée dans le développement de ces ESST. Le problème du support de cette variabilité sera donc posé et par conséquent de l’existence de différentes souches de prions.

– Neurodégénerescence et profils cliniques des maladies humaines à prions [33]

La plus fréquente, et la plus connue des maladies humaines à prions, est la maladie de Creutzfeltd Jakob (MCJ). La MCJ est décrite dans le monde entier avec une incidence d’environ 1 cas par million d’individus et par an, mais dans certaines régions des fréquences plus élevées ont été reportées (Slovaquie, Hongrie, Angleterre, USA), la plus élevée étant trouvée en Libye (26/million).
Parmi les MCJ, 85% apparaissent de façon sporadique (sMCJ) entre l’âge de 50 et 75 ans, sous forme de démence progressive rapide, suivie de paralysies s’accompagnant d’une impossibilité à parler. Les premiers symptômes (perte de mémoire et troubles de la vigilance) peuvent être confondus avec une simple dépression, mais après quelques semaines des symptômes plus sévères s’installent et la maladie est fatale dans 100% des cas sur un laps de temps qui ne dépasse pas une année.
Pour les MCJ d’origine familiale qui ne représentent que 10 à 15% des MCJ, plus de trente mutations différentes ont été identifiées. Leur apparition est plus précoce et ces fMCJ mettent plus longtemps à se développer que les sMCJ. Selon les cas, elles possèdent des caractéristiques communes ou distinctes de celles des sMCJ.
Les formes iatrogènes ou iMCJ représentant 5% de ces maladies, se produisent comme nous l’avons vu par contamination accidentelle.
Le nouveau variant humain vMCJ constitue un groupe à part ayant émergé récemment (1996) par transmission à l’homme de la maladie de la vache folle. Cette maladie a touché des sujets jeunes puisque l’âge moyen de l’atteinte est de 27 ans, par contre son développement est relativement long (14 mois comparé à 4 mois dans une MCJ classique). Le nombre de cas recensés n’a pas dépassé les 200 dont la majorité (168) observée au Royaume-Uni. Les signes cliniques incluent une ataxie, des mouvements involontaires et une immobilisation complète précédant la mort.

Le Kuru, l’Insomnie Fatale Familiale (IFF) et le syndrome de Gerstmann-Straussler- Sheinker (GSS) sont 3 autres formes de maladies humaines à prions :
– Le Kuru qui a touché environ 3 000 personnes en Papouasie, diffère des autres MCJ par l’absence de démence. Il a constitué la première épidémie humaine de maladies à prions et son incidence a pu être expliquée aux travers des rites funéraires des La prédominance du Kuru chez les femmes et les jeunes enfants (70% des personnes atteintes étaient des femmes, 25% des enfants) provenait du fait que ceux- ci consommaient le cerveau (hautement infectieux) et les viscères du défunt, alors que les muscles (non infectieux), symbole de force, étaient réservés aux hommes adultes. Le Kuru est caractérisé par une ataxie progressive, des tremblements, des mouvements non coordonnés et des faiblesses neurologiques associées à une diminution des fonctions du cortex cérébral. La mort survient en 3 à 6 mois. Malgré une nouvelle vague tardive, cette maladie a pratiquement disparu de la tribu des Fores avec l’arrêt de la consommation des cerveaux et organes de parents décédés. L’événement à l’origine du Kuru demeure toutefois inconnu.
– Le syndrome GSS qui apparaît à l’âge de 30-40 ans, se développe sur un temps long qui peut aller jusqu’à 5 ans et se caractérise par une ataxie, une démence et quelquefois des attaques cérébrales.
– L’IFF est, quant à elle, caractérisée par une insomnie progressive, une perte d’autonomie et une démence apparaissant autour de 50 ans et conduisant à la mort en 7 à 15

– Profil des maladies à prions animales
[10 ; 28]

La plus connue et la plus fréquente des ESST animales, est la tremblante du mouton ou scrapie selon la terminologie anglaise décrivant le fait que les animaux atteints se grattaient (scrape en anglais) contre les barrières en raison d’intenses démangeaisons de nature neurologique, avant de développer une ataxie avec perte d’intérêt et arrêt de l’alimentation ainsi qu’une irritabilité.
L’ESB ou maladie de la vache folle a touché un grand nombre de bovins anglais (plus de 200 000) depuis son apparition en 1985 au Royaume-Uni. Les animaux malades perdent leur coordination, deviennent agressifs et maigrissent. Cette maladie principalement européenne s’est aussi étendue à d’autres pays où seulement quelques cas ont été recensés au Japon, au Canada et plus récemment aux USA et en Israël.
D’origine inconnue, le dépérissement chronique des cervidés américains (d’où son nom anglais CWD pour Chronic Wasting Disease) s’accompagne d’une perte importante de poids, de changements comportementaux, d’ataxie, de tremblement de la tête et de somnolence. Elle touche principalement les cerfs (cerf de Virginie, cerf mulet, wapiti) et les élans. Cette maladie très présente chez les animaux d’élevage s’étend actuellement de façon importante à la faune sauvage. Elle a récemment atteint les élans canadiens. Ceci constitue un sujet d’inquiétude car on ne possède pas encore de données sur les risques éventuels de transmission à d’autres espèces animales sauvages et nous aborderons ce point de réservoirs potentiels.
Nous voyons donc qu’une grande variété de tableaux cliniques est associée aux maladies à prions qui pourtant impliquent toutes au départ le même agent pathogène, c’est-à- dire une protéine prion de conformation anormale. Ceci rappelle un phénomène bien connu chez les virus qui est l’existence de souches virales. On pourrait citer par exemple les différentes souches du virus de la grippe qui appartiennent à la même famille, mais dont les génomes présentent des différences spécifiques de souches.

IV. Les souches de prions
IV.1- Définition

L’existence de différentes souches de prions est l’un des aspects le plus intriguant et le plus difficile à expliquer en considération du fait que l’agent pathogène des ESST est une protéine de structure anormale codée par un gène unique présent chez l’hôte. Ceci a longtemps fait obstacle à l’hypothèse prion en suggérant que le support des variations de souches devait être de l’acide nucléique (virus, virino) par analogie aux sérotypes de microorganismes présentant des spécificités d’hôte et des virulences variables.
On parle de souches de prions différentes car elles présentent des caractéristiques qui leur sont propres. Une souche de prion peut être définie par : 1) le temps d’incubation de la maladie qu’elle induit, 2) les lésions cérébrales et les symptômes associés, et enfin, 3) les caractéristiques biochimiques des prions infectieux. Ces caractéristiques, dont l’insolubilité dans des détergents et la résistance aux protéases définissant le glycoprofil (taille de la forme protéique résistante aux protéases, taux relatif des différentes glycoformes, non- mono- et biglycosylées de PrPres), sont utilisées pour le diagnostic des maladies à prions.
L’hypothèse actuellement retenue est celle du rôle de variabilité conformationnelle dans le phénomène de souches de prions [61].

IV.2- Les modèles d’études

Les modèles murins transgéniques ont apporté de nombreuses informations à la compréhension des phénomènes de souches de prion 62. Ainsi, des souris modifiées afin d’exprimer de la proteine PrPC d’origine humaine, ovine ou bovine sont capables de propager des souches de prions provenant des espèces correspondantes et les caractéristiques de souches sont généralement préservées. Ces modèles ont permis de montrer l’existence, selon les auteurs, de 3 ou 4 types principaux de souches associées aux MCJ transmises chez l’homme. Alors que l’on pensait qu’il existait une vingtaine de souches différentes associées à la scrapie du mouton, il semble que leur nombre en soit plus limité et que trois souches majeures, en conjonction avec le phénotype des moutons, puissent rendre compte d’une grande part de la diversité des formes cliniques observées [63]. Ils ont également permis de montrer que plusieurs souches pouvaient être présentes dans des isolats de moutons atteints. Avec l’avancée des méthodes de détection et des modèles expérimentaux, les nomenclatures se compliquent. Pour donner un exemple, des modèles de souris transgéniques ont permis de définir deux groupes de sMCJ humaines et ont montré que le nouveau variant vMCJ en était distinct mais présentait par contre des similitudes avec l’agent de l’ESB. Ceci a permis de confirmer qu’il existait bien un lien entre ces deux formes de maladies à prions qui ont émergé récemment, apportant la preuve que la souche de prion bovin avait, par passage de la barrière d’espèce, induit le nouveau variant humain, vMCJ.
D’autres modèles de conversion in vitro ont été développés, permettant notamment le passage de souches de prions sur des cultures cellulaires [18 ; 64]. Enfin, l’étude des prions de levure, on le verra, a été cruciale à la validation du concept prion et des phénomènes de souches [21].

IV.3- La « barrière d’espèce » et son franchissement (variations sur un thème)
– Homologies de séquence et contraintes pour la transmission

Bien que la protéine prion soit très conservée parmi les espèces de mammifères, elle présente des variations de séquence. Ces variations pourraient expliquer pourquoi, par exemple, la tremblante du mouton ne semble pas infectieuse chez l’homme. En effet, la première étape pour la propagation trans-espèce nécessite une interaction de la forme pathogène PrPSc avec la PrPC normale endogène de l’hôte qui conduira à la conversion de cette dernière en une forme anormale similaire à celle de la forme infectieuse. Il est actuellement admis que ce processus nécessite des homologies suffisantes entre des régions de la protéine prion de l’hôte et de la forme infectante. Des différences trop importantes constituent ce que l’on appelle une « barrière d’espèce » qui se traduit par un temps d’incubation prolongé de la maladie, celui-ci pouvant dépasser l’espérance de vie de l’hôte infectée, n’aboutissant alors à aucun symptôme.
L’importance des homologies de séquence de la protéine prion pour la transmission a été démontrée sur des animaux de laboratoire. La souris est résistante aux prions de hamster, mais des souris transgéniques exprimant la protéine prion de hamster, développent la maladie lorsqu’elles sont inoculées avec de la PrPSc de hamster. De la même façon, l’ESB peut être transmise plus facilement à des souris si celles-ci expriment de la PrPC bovine ou humaine. Ceci montre que la protéine prion bovine est plus proche de l’humaine que de celle de souris. Par ailleurs, bien que des souches de tremblante de mouton puissent se développer chez la souris après un temps très long d’incubation, celui-ci peut varier selon la souche de prion et le type de souris. Ce temps d’incubation est fortement diminué chez des souris transgéniques exprimant la protéine prion ovine et ce temps est encore raccourci si la protéine prion ovine est surexprimée [17].
Il n’y a donc pas une barrière stricte mais on a plutôt affaire à une barrière de développement de la maladie. Ce point est important et est à mettre en relation avec le fait que des extraits de cerveaux de souris infectées par des prions de hamster et qui ne développent aucun symptôme de neurodégénérescence, contiennent des prions infectieux capables de transmettre la maladie à d’autres souris. Ces études ne sont pas sans rappeler que des agrégats de PrPSc type vMCJ ont été trouvés chez des patients asymptomatiques ou encore, que des prions infectieux ont pu être transmis par transfusion de sang provenant de donneurs ne présentant pas de symptômes de neurodégénérescence au moment de leur don de sang, mais qui ont développé le vMCJ ultérieurement.
De plus, si la PrPC de l’hôte est importante, la souche infectieuse l’est aussi. On parle alors de barrière de transmission pour rendre compte de la faible efficacité de certaines souches de prions à infecter certains hôtes, de la sélection de souche à réplication plus rapide au cours de passages successifs et de la différence de pathologies inter-espèces.
Il est à noter que des restrictions similaires sont vérifiées dans des tests de conversion réalisés in vitro confirmant à la fois l’importance des séquences de PrP de l’hôte et de celle de l’agent infectieux pour la propagation.

– Polymorphisme et susceptibilité aux ESST

Au sein d’une même espèce, et reposant sur le même principe d’importance d’homologie des séquences protéiques de PrP, le polymorphisme de la protéine prion endogène va avoir un impact, d’une part sur la sensibilité ou la résistance à développer la maladie, d’autre part sur les profils lésionnels induits.
Le polymorphisme représente une variabilité associée aux gènes de chaque individu. Bien que la distinction entre mutation et polymorphisme ne soit pas toujours évidente, d’un point de vue général, on considère les mutations génétiques comme des événements plutôt rares, conduisant souvent à des pathologies alors que les polymorphismes sont révélateurs de la diversité des espèces et s’expriment souvent à des taux importants dans une population. Certains polymorphismes font que nous réagissons différemment au développement de certaines maladies. Pour illustrer l’impact du polymorphisme, on comprend que la couleur des yeux correspond à des variations de synthèse de pigments qui diffèrent selon les individus et que, bien qu’élément de diversité sans conséquence en soi, la couleur claire des yeux ou de la peau va être associée à une sensibilité plus grande à l’effet des rayons solaires.
Qu’en est-il de la protéine prion ? Un polymorphisme impliquant trois acides aminés à des positions spécifiques de la PrPC ovine (acide aminé 135, 154, 171) et un acide aminé (position 129) de celle de l’homme va être responsable de sensibilités variables aux souches de prions. Ainsi chez le mouton, on trouve des allèles de PrPC qui confèrent soit une sensibilité soit une résistance à la tremblante. Des moutons possédant un allèle « VRQ » à l’état homozygote (VRQ/VRQ, chaque lettre correspondant à l’acide aminé présent à chacune des positions 135, 154, 171) vont développer la maladie alors que les moutons possédant l’allèle « ARR » à l’état homozygote (ARR/ARR) ne seront pas affectés. Il est à noter que l’allèle VRQ n’est pas en soi responsable de l’apparition de tremblante puisque cette maladie est absente des troupeaux de moutons néo-zélandais portant cet allèle. Compte tenu du nombre important de cas d’ESST chez le mouton en Europe et du risque de passage inter- espèce, un programme de sélection de moutons résistants dit « ARR » a été lancé. Alors que cette sélection semblait résoudre le problème des épidémies de tremblante classique, la mise en évidence d’une nouvelle souche de tremblante atypique (NOR98) chez les moutons d’haplotype ARR [65; 66], montre les limites de cette solution. D’autre part, il a été possible d’infecter par voie orale ces moutons ARR résistants à la tremblante classique, avec l’agent de l’ESB responsable de la maladie de la vache folle [67].
Chez l’homme l’acide aminé qui peut être soit une méthionine (M) soit une valine (V) à la position 129 de la protéine prion, joue un rôle important dans la susceptibilité aux MCJ. Selon le polymorphisme des individus, homozygote M/M, hétérozygote M/V ou homozygote V/V à cette position, l’incidence et les tableaux cliniques vont varier pour une souche donnée de sMCJ et selon les souches. Dans le cas du nouveau variant vMCJ, la restriction est plus grande puisque à ce jour, seuls des individus homozygotes M/M ont été infectés par l’agent de l’ESB. La même restriction a été décrite pour le Kuru. Néanmoins, alors que l’épidémie de Kuru semblait terminée des études ont révélé l’existence de cas tardifs de cette maladie chez des individus hétérozygotes M/V [46]. Par ailleurs, la transmission de l’agent de la vMCJ s’est produite à partir de sang de donneurs asymptomatiques M/V [68]. Avec la restriction d’une homologie de séquence qui n’est pas totale, on retrouve la notion de barrière de développement dépendant des protéines prion de l’hôte et de la souche infectante. On peut envisager que le polymorphisme va modifier localement la structure de la protéine prion. Ainsi, l’enchaînement des acides aminés (séquence) mais aussi leur arrangement tridimensionnel (structure), vont contribuer à la propagation ou non de formes pathogènes. Nous voyons donc déjà l’importance de la conformation dans le phénomène des souches de prions et de leur transmission.

– Souches adaptées et émergence de nouvelles maladies à prions

Il était important avant d’aborder les aspects d’émergence de souches de s’étendre sur ce phénomène de barrière de transmission des prions, dépendant, que ce soit en intra- ou inter-espèces, à la fois de la PrPC de l’hôte et de la PrPSc infectieuse.
Nous avons vu qu’une souche de prion présente des caractéristiques et que celles-ci sont conservées lors de la transmission de la maladie. La protéine endogène va subir l’empreinte de l’agent infectieux. Lors d’une transmission entre individus d’une même espèce (épidémie de tremblante, de Kuru ou dans des transmissions iatrogènes humaines), le substrat à convertir (PrPC normale de l’hôte) et l’agent infectieux (PrPSc) ayant la même origine, leurs séquences primaires sont identiques (à l’exception du polymorphisme mais il y a en général 2 allèles exprimés pour une protéine donnée). Par contre il faut comprendre que cet agent va changer d’identité au cours d’un passage inter-espèces. De façon intéressante, les caractéristiques de souches sont souvent conservées lorsque celles-ci passent d’une espèce à une autre. Dans le cas du nouveau variant vMCJ, la protéine infectieuse est du prion bovin qui convertit la protéine prion humaine. On a alors affaire à une souche de prion bovin adaptée à l’homme. Lors d’un deuxième passage comme cela a été le cas à partir de sang de donneur asymptomatique, l’agent de vMCJ est alors du prion humain ayant les caractéristiques de souche de l’ESB transmise à l’homme. L’homologie de séquence étant alors plus grande, la transmission inter-humaine sera plus facile.
Comme nous l’avons vu il n’y a pas de barrière d’espèce stricte, comme illustré par le passage de l’ESB à l’homme. Ce point a été démontré à l’aide des modèles animaux transgéniques. De plus, des souches adaptées de scrapie ou d’ESST humaines présentant des temps d’incubation qui diminuent au cours des passages successifs jusqu’à atteindre une valeur constante, ont été obtenues chez la souris normale. On ne peut donc exclure que des passages inter-espèces puissent encore se produire. Même si cette maladie reste rare et si seule l’ESB a actuellement été démontrée avoir franchi une « barrière d’espèce », cette question est importante du fait de l’existence d’ESST sporadiques non expliquées et de l’émergence, au cours des dernières décennies, de nouvelles souches de prions transmissibles :

  • Dépérissement chronique des cervidés (cerfs, élans) décrit depuis 1967 aux USA, s’étend rapidement et apparaît en 1996 au
  • Maladie de la vache folle apparue en 1985 en Grande-Bretagne et qui est passée à l’homme en 1996, sous forme du nouveau variant
  • Cas atypiques d’ESST chez le mouton : souche NOR98 mise en évidence en Norvège en Des cas atypiques ont également été décrits depuis 2004 dans d’autres pays d’Europe.
  • Cas d’IF décrits pour la première fois en 2000 puis en 2005 comme ayant été transmis à des individus homozygotes M/M, alors que seuls des cas familiaux été décrits jusque là.
  • Cas atypiques de maladies à prions chez des bovins décrits en 2004 en Italie et au Cette souche, BASE (bovine amyloid spongiform encephalopathy), sera retrouvée chez un bovin en France et depuis, plusieurs cas ont été trouvés dans différents pays.

Un autre point à considérer dans les risques de transmission, notamment alimentaire, est le tropisme de souches de prions dont certaines sont retrouvées en dehors du système nerveux central contrairement à d’autres. Les souches atypiques bovines (BASE) et ovines (NOR98) ont la particularité de ne pas former d’agrégats de protéine prion au niveau du tronc cérébral (obex) où se font les prélèvements pour le dépistage des ESST animales (ESB, tremblante). Néanmoins, la mise en évidence de ces formes rares a été possible grâce à l’importante surveillance mise en œuvre en Europe et à l’amélioration des tests de détection.
Une autre observation, qui a son importance, provient de l’analyse en laboratoire de transmission de souches de prions à différents rongeurs. Nous avons vu que la transmission de prions inter-espèce reste difficile et que l’efficacité augmente lorsque les animaux expriment par transgénèse la protéine prion de la même espèce que celle de la souche infectante. Toutefois comme nous l’avons vu pour le passage de l’agent de l’ESB à l’homme, il n’y a pas de barrière stricte et les souches peuvent être adaptées après plusieurs passages chez le même animal. Le Campagnol roussâtre représente un modèle étonnant [69] dans le sens où ce rongeur est infectable directement par des souches de prions de différentes espèces (humaines, ovines mais pas de cervidés). Bien qu’il n’ait jamais été observé de rongeurs atteints d’ESST dans la nature, cette sensibilité aux maladies à prions pose la question de leur rôle éventuel de vecteur de transmission de ces maladies. N’oublions pas que les prions sont très résistants et pourraient persister plusieurs années dans le sol, qu’il existe des cas asymptomatiques, que des cas d’ESB apparaissent encore même si cela se produit à très faible taux, que le dépérissement chronique des cervidés se propage en Amérique du Nord. Enfin, la détection en France d’une chèvre (une seule) présentant des prions ayant la signature de l’ESB, a conduit à se poser la question du passage possible de prions bovins aux caprins [70]. Un tel passage n’a toutefois été décrit que de façon expérimentale, par transfusion et par voie orale au mouton ARR, dit résistant [71]. Tout ces aspects de transmission des maladies à prions justifient le maintien d’une surveillance importante.
Avec les passages inter-espèces, nous re-voici avec la question de départ sur l’origine des maladies à prions sporadiques. D’où vient l’ESB ? Proviendrait-elle du passage de la tremblante du mouton aux bovins, ou encore d’un cas sporadique rare apparu chez les bovins et qui aurait été amplifié par les modifications des préparations industrielles d’aliments destinés au bétail ? Des travaux suggèrent une combinaison de ces possibilités, telle qu’une forme sporadique endogène aux bovins pourrait avoir acquis de nouvelles propriétés ayant conduit à l’ESB, après passage chez un hôte intermédiaire qui pourrait être le mouton [72]. Et les cas atypiques ? Pourquoi des taux de MCJ qui ont augmenté en Suisse ? Pourrait-on incriminer une souche infectieuse non déterminée ? Dans ce contexte, l’apparition d’une souche présentant les caractéristiques d’une MCJ sporadique a été décrite chez des souris exprimant la PrPC humaine et inoculées par l’ESB [73]. Par ailleurs, des similitudes ont été trouvées entre des souches impliquées dans le développement de maladie humaine de type GSS et la souche de tremblante atypique NOR98 qui a pu être transmise expérimentalement à des moutons, alors qu’aucune transmission naturelle n’a été décrite pour cette souche apparaissant de façon sporadique.

V. D’autres facteurs impliqués dans les maladies à Prions ?

Les origines variées des maladies à prions (sporadiques, génétiques, transmises) et la multiplicité des souches qui sous-tendent différentes pathologies, présentent à elles seules des arguments en faveur de causes multifactorielles de ces maladies.
Si le polymorphisme (et la structure en découlant) de la PrPC de l’hôte joue un rôle majeur dans la transmission et la propagation des prions, on ne peut toutefois exclure que d’autres facteurs associés à la protéine prion, puissent également favoriser ou faciliter leur transmission (voir plus haut conversion in vitro). Ainsi les agrégats et dépôts amyloïdes contiennent souvent en plus de la protéine prion, d’autres constituants (héparanes sulfates, acides nucléiques…), sans spécificité particulière si ce n’est leur nature (par exemple de molécules chargées leur conférant des caractéristiques particulières d’interaction). Cette observation vaut aussi pour d’autres maladies neurodégénératives qui, bien que considérées comme non-infectieuses, sont caractérisées par la présence d’agrégats protéiques.
La transmission la plus répandue se faisant par voie orale et les prions pouvant persister dans le sol qui pourrait ainsi constituer un réservoir, la question se pose de la présence éventuelle de prions infectieux dans les sécrétions animales. Les tests actuels de diagnostic ne révèlent pas de PrPSc dans l’urine ou le lait d’animaux atteints de tremblante.
Par contre, dans des modèles expérimentaux d’inflammation rénale chez la souris ou de mammites chez la brebis, de la protéine scrapie PrPSc a été retrouvée respectivement dans l’urine et les glandes mammaires de ces animaux. Ceci suggère que des processus inflammatoires pourraient augmenter la dissémination de l’agent infectieux [74]. La mise en évidence récente de PrPC dans les cellules de la peau et surtout la possibilité de transmission de l’agent infectieux par scarification, constituent des éléments supplémentaires à prendre en compte dans le cadre de la transmsission de la scrapie du mouton [75].
Par ailleurs, l’enveloppe de certains virus qui sont produits par bourgeonnement au niveau de domaines membranaires de cellules infectées, entraine des protéines cellulaires. Il a ainsi été mis en évidence de la PrPC mais aussi de la PrPSc à la surface de virus produits in vitro à partir de cellules co-infectées par ces virus et une souche de prions. On peut donc se poser la question de savoir si certains rétrovirus pourraient être des facteurs facilitant de transmission et/ou participer à certains phénomènes de tropisme de souches de prions [76] ?
Enfin on pourrait citer l’importance de l’environnement et de l’équilibre cellulaire (homéostase) dans des phénomènes de conversion de la forme normale en protéine scrapie. La PrPC possède des sites multiples de liaison lui permettant notamment d’interagir avec des ions métalliques tel que le cuivre. Ces interactions, selon les conditions, peuvent aussi bien avoir un rôle protecteur contre le stress oxydant que favoriser sa conversion en PrPSc [77]. Ceci a conduit à de nombreuses hypothèses sur le rôle d’ions métalliques (Cu2+, Mn2+, Zn2+) dans le développement des maladies à prions [78], de même que suggéré pour la formation de fibres amyloïdes dans le cadre d’autres maladies neurodégénératives [79] telle que la maladie d’Alzheimer. Bien que non encore vérifiées, ces hypothèses sont importantes pour mener des approches multifactorielles de ces maladies.
Pour ces protéines dont la conformation va être très sensible aux conditions du milieu (force ionique, pH…), il n’est pas exclu que des facteurs environnementaux puissent contribuer aux phénomènes de conversion. Il est par exemple reconnu aujourd’hui que des constituants de pesticides aient été à l’origine d’un certain nombre de cas de maladies de Parkinson [9]. Ce phénomène n’est pas connu pour les maladies à prions mais compte tenu des similitudes accompagnant la conversion sous formes d’agrégats de diverses protéines associées à nombre de maladies neurodégénératives, l’importance que pourraient avoir des substances chimiques libérées dans l’environnement, en tant que cofacteurs potentiels dans l’étiologie de ce type de maladies, n’est pas à négliger.

VI. Le concept prion
VI.1- Les prions de champignon

Transmission épigénétique de caractères

Comme nous l’avons vu, ce qui fait que les maladies à prions constituent un modèle inédit, est la nature protéique de l’agent transmis qui remet en cause le modèle du tout génétique. De même que la transmission de caractères à la descendance aurait pour support les informations contenues dans les gènes portés par les chromosomes cellulaires, la transmission d’agents pathogènes nécessite la réplication de leur acide nucléique (ADN, ARN). Toutefois, des phénomènes de transmission de caractères non explicables selon les lois classiques de la génétique (impliquant des rétrovirus, épisomes, mitochondries…) étaient déjà décrits et avaient reçu l’appellation de génétique extrachomosomique et d’épigénétique. L’histoire des maladies à prions a permis de réévaluer certains de ces processus observés chez les eucaryotes inférieurs notamment chez la levure, un champignon très étudié.
L’idée qu’une protéine dans deux conformations différentes soit le support d’informations différentes et, qui plus est, transmissibles entre individus d’une même espèce ou d’espèces différentes, est en soi un concept révolutionnaire en biologie. Cependant, bien qu’étayée par des données récentes, la démonstration formelle de ce concept n’a pu être obtenue dans le cadre des maladies à prions. L’existence de souches différentes de prions suggère que la protéine prion pourrait adopter de multiples conformations et à ce titre, non seulement des différences minimes de composition de la séquence primaire de la protéine, mais aussi les modifications post-traductionnelles (N-glycosylation, oxydation, nitration) d’acides aminés qui la composent, pourraient y participer. Les études chez la levure ont permis d’appuyer le concept prion en montrant que des conformations protéiques différentes (souches) pouvaient moduler certaines activités, pouvaient être amplifiées (réplication) et pouvaient être transmises aux cellules filles (transmission) ainsi qu’artificiellement à d’autres cellules (infection).
Le fait que le concept prion ait donné son nom à la protéine impliquée dans les encéphalopathies transmissibles ou maladies à prions, entraîne une ambiguïté de terminologie.
Il faut bien voir ici que lorsque l’on parle de prions de levure, les protéines impliquées dont on connaît en général la fonction et qui avaient déjà leur nom, n’ont aucune homologie de séquence avec la protéine prion de mammifères. On a donc bien affaire ici au concept prion par analogie avec le phénomène de transmission d’information portée par une structure particulière d’une protéine. Nous allons voir que ces prions de levure n’ont pas un rôle pathogène mais sont impliqués dans des processus biologiques d’adaptation au milieu.
La nomenclature étant très compliquée, sans entrer dans le détail, nous ne donnerons que deux exemples, connus depuis 40 ans chez les levures, de transmission non classique de caractères. Dans certaines conditions, des levures vont être capables d’utiliser l’azote (levures de phénotype URE3). Il a pu être montré que l’agrégation de la protéine Ure2p rend cette dernière inactive dans son rôle d’inhibition de régulateurs se liant aux promoteurs de gènes impliqués dans l’utilisation de l’azote. D’autre part, chez les levures dites PSI+, l’agrégation d’une protéine (Sup35) l’empêche de jouer son rôle dans le contrôle de l’arrêt de traduction de protéines. Le signal (codon stop) signifiant la fin du message codant pour une protéine, n’est plus reconnu ce qui conduit à la synthèse de nouvelles protéines favorisant dans certaines conditions l’émergence de nouvelles propriétés. Dans ces 2 cas, les protéines agrégées sont riches en feuillets β, conduisant à la formation de fibres amyloïdes stables qui peuvent être transmises aux cellules filles. De façon intéressante, on retrouve toutes les propriétés des prions responsables des maladies. On peut transférer des agrégats protéiques purifiés à des cellules normales de levure et transmettre ainsi le nouveau phénotype. La propagation après transmission ne peut se faire que si la levure exprime la protéine endogène correspondante. Des agents dénaturant les protéines permettent d’empêcher la re-formation d’agrégats de prions infectieux et restaurent le phénotype de départ. C’est ainsi que l’hypothèse prion d’une transmission de caractères par l’intermédiaire d’une protéine seule a pu être démontrée chez la levure [61].
Un autre exemple de modification ne faisant pas intervenir de matériel génétique, est donné par l’induction d’une mort cellulaire chez le champignon filamenteux Podospora anserina [80], via l’agrégation de la protéine Het-s. Bien que l’on ne connaisse pas précisément le rôle de la protéine normale Het-s, on sait qu’elle est impliquée dans un processus d’incompatibilité entre les éléments formant l’hétérocaryon, c’est à dire lors de la formation du noyau après fusion de 2 cellules de champignon de génotypes différents.

– Prions de levure et évolution

Les prions de levure ont également contribué à montrer que ce sont différentes conformations qui seraient le support de la diversité de souches. Ceci a été décrit dans le cadre de levures PSI+ pour lesquelles il a été établi que la protéine Sup35p pouvait se replier selon de multiples conformations (différents types de fibres amyloïdes) qui conduisent à des variations dans l’expression du phénotype (croissance cellulaire) et peuvent être transmises toutefois de façon variable. On retrouve ici au travers de ces variants, le principe lié au phénomène de souches de prions. Bien que ne levant pas toutes les questions ceci montre l’importance de fonctions biologiques liées à une diversité conformationnelle de certaines protéines.
Une hypothèse a été proposée sur l’avantage apporté par ce phènomène prion chez la levure. La transmission de caractères variant en fonction de conformations protéiques pourrait permettre une adaptation de l’organisme et constituer ainsi un mécanisme d’évolution [81; 82]. Des mutations se produisent spontanément avec une fréquence faible de 10-5 à 10-7 dans le gène codant pour la protéine Sup35p de levure. Si l’on reprend l’exemple du phénotype PSI+, l’arrêt normal de traduction va conduire à l’expression de « nouvelles protéines » et, si l’environnement varie, celles des cellules de levure présentant un avantage lié à l’apparition d’un nouveau caractère verront leur survie augmentée. Le phénomène prion associé à Sup35 permet d’augmenter cette fréquence et on parle d’évolutivité. C’est la possibilité de former différents types de fibres amyloïdes qui va permettre l’apparition et la transmission de nouveaux phénotypes en conférant une plasticité phénotypique favorisant l’établissement de mutations appropriées aux conditions [21].

– Des analogies conformationnelles et des domaines « prions » interchangeables

Le phénomène de nucléation peut être induit en échangeant des domaines peptidiques de protéines « prion ». Ainsi pour Sup35 la fonction est portée par le domaine central et c’est son domaine N-terminal qui a la capacité d’adopter une structure tendant à s’agréger et former des fibres, et à transmettre ces caractéristiques. Lorsque cette région est remplacée par le domaine prion d’autres protéines impliquées dans des processus de conversion, la protéine de fusion qui en résulte est capable de transmettre le phénotype PSI+ chez la levure, conférant l’état prion à Sup35. Cette interchangeabilité des domaines « prions » a permis de préciser que , bien qu’il n’y ait pas d’homologie dans la séquence primaire de ces différentes protéines des caractéristiques communes émergent, tels des résidus polaires non chargés, des répétitions d’acide aminés (glutamine et asparagine) ou même de séquences oligopeptidiques répétées. Il a aussi pu être montré que certaines particularités de domaines prion étaient requises pour induire l’agrégation alors que d’autres le sont pour le processus d’auto réplication.
Des prédictions de séquences ont été réalisées qui semblent indiquer que des protéines de diverses espèces pourraient présenter des caractéristiques les rendant aptes à exister sous différentes formes. Ainsi 1 à 3% des protéines de procaryotes et un nombre important de protéines d’Arabidopsis et humaines, porteraient des caractéristiques de domaines putatifs prion. Des travaux très récents d’analyse de séquences et d’interversion de domaines protéiques, ont conduit à l’identification et la validation d’un certains nombres de protéines à caractère amyloïdogéniques chez la levure [83]. Ceci suggère que cette capacité pour des protéines à exister sous différentes conformations, pourrait avoir un rôle important dans l’évolution et servir des activités biologiques [84].

VI.2- Le phénomène prion en biologie

On peut donc s’attendre à ce que la modulation de l’activité de protéines par des conformations alternatives, comme c’est le cas dans des pathologies à prions et pour la transmission de caractères chez la levure, puisse se produire dans d’autres circonstances naturelles non encore identifiées. Néanmoins, en l’absence d’anomalies il n’est pas facile de mettre en évidence un tel phénomène.

Des protéines sous différentes conformations

De nombreuses protéines peuvent établir des interactions intermoléculaires via la formation de feuillets β prompts à se structurer en fibres [85]. Il s’agit donc d’une propriété intrinsèque à certains polypeptides. C’est ce type d’interaction qui permet la formation de filaments d’actine ou encore des microtubules qui, de par leur stabilité, ont un rôle structural dans le maintien du cytosquelette. A la différence de ces filaments, les fibres amyloïdes associées à de nombreuses pathologies, présentent des structures perpendiculaires entre des brins riches en feuillets-β appelées « cross-β».
Ces structures amyloïdes existent aussi dans la nature ou leur formation est associée à des fonctions particulières. Ces structures sont beaucoup plus stables que les monomères globulaires de départ qui les constituent et elles possèdent par ailleurs, une certaine plasticité leur permettant de s’adapter aux conditions du milieu [86]. C’est le cas de la curline et d’autres constituants des biofilms bactériens [87], de l’hydrophobine d’enveloppe de champignons qui résiste à l’eau et aussi la fibroïne de soie et la spidroïne de toiles d’araignées [88]. On peut aussi citer le chorion des coquilles d’œufs de poissons et d’insectes et la nicorine, une toxine bactérienne formant des canaux ioniques par agrégation.
Chez les mammifères ce phénomène de fibrillation a été également décrit pour différentes protéines telles, celles des fibres du cristallin de l’œil ou encore la fibrine impliquée dans les phénomènes de coagulation ou encore des conformères amyloïdes de l’endostatine, un fragment peptidique dérivé du collagène 84. La myoglobine dans des conditions particulières est également capable de se structurer en fibres amyloïdes. Enfin la formation de structures amyloïdes dans le cadre de la biosynthèse de la mélanine, a été récemment illustrée, ainsi que l’importance de ces structures alternatives à la fois dans la fonction de ce polymère et dans des phénomènes pathologiques au travers de son rôle de protection contre les effets toxiques de la forme oligomérique intermédiaire non agrégée [89].
Ainsi la formation de fibrilles amyloïdes de différents types trouvées dans les cellules, procède du même mécanisme de nucléation-polymérisation que celui utilisé par les prions [6]. Bien qu’il ne s’agisse pas ici du concept prion dans son ensemble, car ne faisant pas intervenir la notion de transmission, on voit que dans la nature la formation de fibres par agrégation (polymérisation) de protéines peut servir des fonctions importantes.

– Phénomène prion et mémoire

Récemment, une activité de type prion a été décrite pour un membre de la famille CPEB (cytosolic polyadenylation elements binding protein) qui régule, dans les neurones, l’activité de traduction des ARN messagers (ARNm) par le degré de leur polyadénylation (addition d’une queue dite polyA à l’extrémité des ARN). C’est une forme de type prion de CPEB (ApCPEB), riche en feuillets β qui, chez un nudibranche, l’aplysie (escargot de mer), serait impliquée dans le maintien d’un potentiel synaptique à long terme, nécessaire au stockage de la mémoire [90]. Ce n’est pour l’instant que chez la levure qu’a été démontré la capacité d’ApCPEB de former des fibres via un domaine prion et la possibilité pour la forme agrégée en résultant de se fixer plus efficacement aux ARNm dormant associés à CPE. Ce type de fonction devant être régulée de façon fine, ceci implique une agrégation contrôlée de CPEB. De nombreuses protéines ont une durée de vie limitée (quelques heures), or il n’y a pas de bases moléculaires pouvant rendre compte (au moins en partie) de la mémoire à long terme sur des années. Il est envisagé que des boucles rétroactives de régulation soient impliquées au travers de réseaux complexes de signalisation. La capacité d’auto-réplication qui pourrait être associée à CPEB via son domaine prion, offre une possibilité de maintien durable de la mémoire par stimulation d’une activité au niveau de synapse neuronale individuelle, grâce à la stabilité type prion de ApCPEB [84].
Un autre phénomène de type prion a été décrit lors de l’assemblage de granules de stress [91]. En cas de stress, la protéine TIA-1 qui se lie à l’ARN messager provoque un arrêt général de Un domaine de type prion a été mis en évidence sur cette protéine. Lorsque les conditions environnementales sont délétères, TIA-1 s’agrège, servant de base à la formation de granules de stress dans le cytosol. Comme pour ApCPEB l’effet prion de cette protéine a été démontré chez la levure.
Ainsi le phénomène prion pourrait jouer un rôle dans des processus biologiques. Ce phénomène a été conservé pendant des millions d’années et ne serait pas restreint à la transmission de maladie mais servirait dans certains cas des fonctions particulières. Ceci montre l’importance des modifications post-traductionnelles comme support d’information via des structures différentes d’une protéine donnée.

VII. Les implications et les questions posées par le concept prion
VII.1- D’autres maladies conformationnelles transmissibles ?

Les différentes maladies neurodégénératives présentent des points communs, notamment l’agrégation de protéines spécifiques à chaque type de maladie. Pourtant, seules les maladies à prions sont connues comme étant transmissibles. Par ailleurs, contrairement aux maladies à prions, les autres maladies neurodégénératives (Parkinson, Alzheimer…) n’ont pas d’équivalents connus chez l’animal, mais des modèles animaux ont été développé qui permettent l’étude de certains processus d’agrégation [8; 92; 93].
Nous allons voir qu’il existe de nombreuses amyloïdoses non neurodégénératives et que certaines peuvent être transmises expérimentalement ce qui conduit à se poser la question de savoir si d’autres maladies pourraient impliquer des phénomènes de type prion et être transmissibles dans certaines conditions.

– Différents types d’amyloïdoses

Il existe des amyloïdoses humaines pour lesquelles des agrégats protéiques extracellulaires sont trouvés dans des organes périphériques tels que le foie, le cœur, la rate, comme dans certains types de diabètes ou certaines amyloïdoses systémiques. Des amyloïdoses secondaires s’accompagnant de dépôts protéiques au niveau des articulations, du cœur ou des reins, peuvent se produire après des hémodialyses répétées. Enfin, des amyloïdoses sériques sont trouvées chez des patients atteints d’arthrite rhumatoïde ou d’autres maladies inflammatoires chroniques [6].
La transmission expérimentale d’amyloïdoses systémiques, non associées à des processus neurodégénératifs, mais qui pourrait se faire par un mécanisme de type prion, a déjà été décrite 94. Il s’agit d’amyloïdoses résultant de l’agrégation et du dépôt dans différents tissus d’un fragment amyloïde dérivé d’une protéine sérique amyloïde A (SAA). Ces amyloïdoses sont observées lors d’infection ou de processus inflammatoires type arthrite rhumatoïde chez l’homme. Elles existent aussi chez d’autres espèces de rongeurs et d’oiseaux et l’on n’en connaît pas toujours l’étiologie. Depuis les années 1980, un modèle expérimental de ce type d’amyloïdose existe chez la souris où la SAA est induite en 2 à 3 semaines par un stimulus inflammatoire. La phase de latence peut être réduite par inoculation d’extraits de rates de souris présentant des plaques amyloïdes et ce sont les fibres amyloïdes elles-mêmes qui servent de facteur accélérant le processus. On retrouve ici un mécanisme d’amplification de l’agrégation ressemblant à celui observé dans les maladies à prions, agrégation qui peut être transférée en série et est détruite par des agents dénaturants des protéines. Toutefois, le facteur facilitant n’est pas capable seul d’induire une amyloïdose. Le processus inflammatoire est nécessaire pour induire la production d’une quantité importante de protéine SAA qui pourra alors être convertie. Un modèle de souris développant spontanément une maladie inflammatoire entraînant la formation de dépôts amyloïdes type SAA, a été utile pour évaluer l’effet facilitateur de certaines structures amyloïdes qui pourraient être présentes dans l’alimentation ou encore de peptides synthétiques produits à but technologique, mais non reliés à des amyloïdoses. Une accélération du processus de formation d’agrégats a ainsi été obtenue chez de telles souris inoculées avec différentes préparations [95 ; 96]. Bien qu’aucun élément épidémiologique ne soit disponible à ce stade, ces études conduisent à se poser des questions sur l’impact que certains facteurs provenant d’activités humaines, pourrait avoir sur le développement de pathologies chez des personnes susceptibles présentant déjà des symptômes inflammatoires [97].
Une autre amyloïdose dite sénile a été décrite chez la souris. Elle s’accompagne au cours du vieillissement de l’accumulation de fibres amyloïdes constituées d’apolipoprotéines AII (A ApoAII) dans différents organes. Il se trouve que l’injection de fibres d’A ApoAII induit une amyloïdose systémique sévère chez de jeunes souris. Cette pathologie est également transmissible par voie orale et l’on retrouve alors dans l’intestin, des plaques amyloïdes qui peuvent ensuite s’étendre à la langue, l’estomac, le cœur et le foie. Ceci peut être rapproché du fait que des dépôts amyloïdes sont retrouvés chez des souris jeunes élevées dans la même cage qu’une souris âgée présentant la pathologie, la transmission se faisant alors par l’intermédiaire des matières fécales. De façon intéressante, on retrouve également un phénomène de souche pour cette amyloïdose qui existe sous forme de 3 types A ApoAII A, B et C [98].
Ces données expérimentales montrent que d’autres amyloïdoses peuvent présenter des propriétés d’infectivité de type prion. Même si ceci n’est pas encore démontré dans la nature, on ne peut exclure que d’autres pathologies associées à des maladies conformationnelles puissent être transmises dans certaines circonstances.

– Peptide β amyloïde et maladie d’Alzheimer

Les fibres amyloïdes constituées de peptide Aβ42 sont des composants majeurs des plaques extraneuronales trouvées en post mortem chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Des intermédiaires de petites tailles ou protofibrilles plutôt que des fibres amyloïdes sont toxiques sur des neurones en culture. Il a également été montré que des petits oligomères de peptide amyloïde provoquent un défaut de mémoire à long terme lorsque inoculés à des animaux. Des modèles de souris transgéniques ont été construits pour étudier les mécanismes associés au développement de maladies neurodégénératives. Notamment, il existe des souris qui surexpriment la protéine APP humaine, précurseur amyloïde dont dérive le peptide Aβ42 formant les fibres amyloïdes associées à la maladie d’Alzheimer. Ces souris finissent par développer des symptômes neurologiques ressemblants à certains de ceux associés à la pathologie humaine. Par ailleurs le phénomène d’accumulation de plaques amyloïdes dans le cerveau de ces souris, est augmenté lorsqu’elles sont inoculées avec des extraits de cerveaux provenant d’individus décédés à la suite d’une maladie d’Alzheimer .
Dans cette même optique, les travaux de Ren et coll., montrent clairement par utilisation d’un modèle cellulaire, qu’un processus de propagation de type prion est responsable de l’accumulation d’agrégats intracellulaires de polypeptides à polyglutamine impliqués dans certaines maladie neurodégénératives. Ces agrégats et le phénotype associé, peuvent persister au cours des générations cellulaires. [99]
Alors que seules les maladies à prions sont transmissibles, l’ensemble de ces données expérimentales conduit à se questionner sur le risque éventuel de transmission pour d’autres amyloïdoses associées ou non à des neurodégénérescences. Ces données montrent aussi que les formes toxiques sont plutôt des petits oligomères ou encore des protofibrilles, alors que les agrégats constitués de fibres de grande taille pourraient jouer un rôle de protection par capture des formes toxiques [7; 93]. Il est possible que la localisation membranaire de la protéine prion et le fait que contrairement aux autres maladies humaines neurodégénératives les ESST soient présentent dans différentes espèces animales, représentent des éléments favorables à la transmission des maladies à prions. Ce type de neurodégénérescences transmissible a en tout cas aidé à révéler un phénomène « d’infectiosité » (transmission d’information) qui s’avérera peut être plus général ?

VII.2- Structures dynamiques et stabilité

Pourquoi tant de souches de prions différentes sont-elles observées dans les maladies à prions ? Nous avons vu avec les prions de levure l’importance de l’aspect conformationnel et il est maintenant admis que le support de la variété des souches de prions responsables des ESST serait, entre autre, dü à l’adoption de conformations différentes par la protéine prion. Les glycosylations sont importantes à de nombreux niveaux 100 et notamment pour la structure des protéines à laquelle elles contribuent par un rôle stabilisateur. Les nombreuses structures de N-glycannes associées à la protéine prion pourraient de façon directe ou indirecte, avoir un impact sur sa conformation. Or ces dernières varient selon l’espèce, mais aussi selon les tissus au sein d’une même espèce 54. Dans le cas du cerveau, il a même été montré que les glycosylations pouvaient varier selon les régions 101; 102. Nous avons vu que les souches de prions peuvent être définies par leur glycoprofil 103; 104. Une hypothèse intéressante est que les différences de glycosylations selon les souches pourraient aboutir à un ciblage neuronal particulier 105 à chacune, par recrutement des glycoformes de protéine prion exprimées par les régions ciblées. Un tel ciblage de région du cerveau pourrait rendre compte de profils lésionnels et de pathologies différentes selon la souche de prions [106].
De nombreuses études sont effectuées pour essayer de comprendre le rôle des glycosylations dans les phénomènes de souches [107 ; 108] mais ces modifications complexes ne sont pas faciles à appréhender et il reste beaucoup à apprendre dans ce domaine. Ces modifications pourraient aussi intervenir dans les barrières de transmission. Il a été récemment montré que selon la région du cerveau, des glycoprofils différents pouvaient être associés à une même souche de prion renforçant l’idée de l’importance du ciblage neuronal en fonction des glycosylations de la protéine prion [109 ; 110].
Nous avons vu que, dans le domaine des prions les réponses ne sont ni simples ni univoques. L’idée qu’une séquence primaire protéique contienne l’information conduisant à « une structure » a évolué ces dernières décennies. Ainsi une protéine pourrait adopter différentes conformations qui pourraient chacune être porteuses d’information. Le concept prion ouvre donc de nouvelles perspectives à l’interprétation de l’organisation du vivant. Avec le phénomène prion, nous observons un dynamisme (variation de structures) sous-jacent à une stabilité pouvant maintenir durablement une fonction telle la mémoire à long terme et participer à une capacité d’évolutivité, comme illustré par le rôle de protéines de type prion sur l’adaptation de levures à des conditions de milieu. Alors que les structures amyloïdes n’ont longtemps étaient associées qu’à des processus pathologiques chez les mammifères, le rôle important des fibres amyloïdes dans des phénomènes biologiques est maintenant largement considéré par la communauté scientifique [83; 84; 85; 89; 111].

Conclusion

Les maladies à prions dont l’agent pathogène non conventionnel est une simple protéine dont la conformation est modidiée, constituent à elles seules un concept révolutionnaire en biologie 112. Elles ont ouvert la voie à l’étude du rôle de la structure imposée à un niveau post-traductionnnel, dans la propagation d’information non strictement dépendante du code génétique. Ce phénomène s’applique également à des processus biologiques où des domaines « prion » aptes à s’agréger selon les conditions, peuvent exercer des actions favorables aux organismes vivants en participant à leurs fonctions.
On peut imaginer que diverses protéines puissent exister en équilibre entre différentes conformations influencées par les conditions de leur environnement. La transmission d’information par l’intermédiaire de structures protéiques pourrait en modifiant l’activité biologique de protéines ou en leur faisant acquérir de nouvelles propriétés représenter un mécanisme d’adaptation à de nouvelles situations. Que différentes conformations protéiques puissent déterminer différentes fonctions et propager et transmettre des informations, représente un élément nouveau. Un tel phénomène pourrait aider à comprendre certains processus du développement faisant intervenir des phénomènes dynamiques de régulation (fonctionnement en réseau) et d’organisation (autonomie des systèmes) dont la complexité suggère l’implication de processus autres que génétiques. La formation de structures amyloides stables porteuses d’information transmissible représente un avantage évolutif qui semble plus fréquent que ce que l’on pouvait imaginer et qui commence à être pris en compte pour la compréhension de la biologie du vivant.
Si beaucoup d’inconnues demeurent, le concept prion a permis de mieux interpréter certains phénomènes épigénétiques. Pourtant, le phénomène prion qui a été conservé au cours de l’évolution, est aussi responsable de maladies chez les mammifères. Compte tenu de la transmissibilité des prions, il est crucial de comprendre l’origine de ces pathologies qui sont assurément multifactorielles et pour lesquelles on peut s’attendre dans certains cas à un impact de l’environnement et des activités humaines sur leur développement 28; 96. Alors que les recherches actuelles sont très orientées vers le diagnostic et la thérapeutique ce concept fascinant conduit à de nombreuses questions et à une réflexion sur les limites du paradigme dominant reposant sur la génétique moléculaire. Il est fort probable que le phénomène prion soit responsable de davantage de processus biologiques que ceux actuellement décrits et qu’il puisse avoir des implications aussi bien physiologiques que pathologiques.

Remerciements

Nous remercions tout particulièrement Mohammed Moudjou pour sa lecture attentive du manuscrit et ses commentaires très enrichissants. Merci aussi à Florence Baychelier, Annie Durand, Marie Annick Persuy pour leurs conseils ainsi que François Huetz pour son intérêt porté à cette revue.

Notes et abréviations

Aβ42 : fragment dérivé de la protéine précurseur amyloïde APP (de l’anglais amyloid protein precursor) et formant les fibres amyloïdes trouvées dans certaines formes de la maladie d’Alzheimer.

Allèle : l’une des deux formes sous lesquelles peuvent exister un même gène. Du fait que le génome d’un individu est diploïde (les chromosomes existent par paire), chaque gène d’un individu est présent sous 2 formes allèliques. Lorsque les 2 allèles sont identiques on parle de forme homozygote et lorsqu’ils sont différents de forme hétérozygote.

Amyloïde: structure quaternaire stable adoptée par des chaïnes polypeptidiques et formant des fibres par interaction entre des brins repliés en feuillets beta (cross-β).

ATNC : agent transmissible non conventionnel comme les prions.

CWD : Chronic Wasting Disease appelation anglaise de la maladie du dépérissement chronique des cervidés.

ESB ; Encéphalopathie Spongiforme Bovine, connue sous le nom de maladie de la Vache Folle.

ESST : Encéphalopathie Spongiforme Subaiguë Transmissible.

GPI : Glycosyl Phosphatidyl Inositol. Groupement lipidique lié à l’extrémité C-terminale d’une protéine, permettant son ancrage à la membrane plasmique cellulaire.

GSS : syndrome de Gerstmann-Straussler-Sheinker, maladie humaine à prions..

IF : Insomnie fatale, une maladie humaine à prions, le plus souvent d’origine familiale (IFF pour insomnie fatale familiale).

kDa : kilodalton. Unité définissant la masse moléculaire apparente d’une protéine séparée en gel de polyacrylamide par migration électrophorétique et qui est en relation avec sa taille.

MA : Maladie d’Alzheimer, maladie humaine neurodégénérative. MH : Maladie de Hutington, maladie humaine neurodégénérative. MP : Maladie de Parkinson, maladie humaine neurodégénérative.

MCJ : Maladie de Creutzfeldt Jakob, maladie humaine à prions qui peut être d’origine familiale (fMCJ), sporadique (sMCJ) ou iatrogène (iMCJ) comme le nouveau variant (vMCJ).

Prions : agent pathogène responsable des ESST correspond à une protéine dite scrapie ou PrPSc . Le concept prion, par analogie s’adresse aussi à des protéines de levure et par extension à toute protéine pouvant transmettre différentes informations au travers de structures amyloïdes.

PrP recombinante : protéine prion synthétique qui peut être produite en grande quantité, en général en système de production bactérien. La partie codante de l’ADN est exprimé dans la bactérie. La protéine prion recombinante ainsi produite ne possède toutefois aucune des modifications spécifiques de cellules de mammifère comme les glycosylations et l’ancre GPI.

PrPC : de l’anglais Prion Protein et ( C) pour cellular : forme naturelle de la protéine prion cellulaire de l’hôte.

PrPSc : de l’anglais Prion Protein et ( Sc) pour Scrapie : forme altérée de la PrP C, agent responsable des ESST.

PrPres : fragments de PrP résistants à la digestion par des protéases et qui constituent une caractéristique biochimique associées aux structures agrégées de PrPSc.

Protéasome : complexe protéique cytosolique constitué de protéases dégradant certaines protéines à éliminer. Ce complexe en forme de cylindre creux permet la compartimentalisation d’enzymes protéolytiques, la dégradation des protéines se faisant à l’intérieur de ces structures

SAA : Serum Albumin Amyloïd (de l’anglais) albumine du sérum pouvant former des fibres amyloïdes.

SLA : Sclérose Latérale Amyotrophique, une maladie neurodégénérative humaine.

Livres et sites web (quelques suggestions)

Prion Biology and Diseases (Cold Spring Harbor Monograph Series) by Stanley B. Prusiner (Editor) 2ème edition CSHL (2004)

Prions: The New Biology of Proteins by Claudio Soto (Author) # CRC Press (20 décembre 2005)

Les maladies à prion : Biologie. Maladies humaines et animales

de Pierre Beauvais (Auteur), Collectif (Auteur). Edition Flammarion médecine-Sciences (2ème édition 7 mars 2007)

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The end of Kuru : 50 years of research into an extraordinary disease (15 contributions): Philosophical transactions of the royal society B. (2008) special issue 363

World organisation of animal health http://www.oie.int/fr/fr_index.htm

UK National Creutzfeldt Jakob disease surveillance : NCJDSU http://www.cjd.ed.ac.uk/index.htm

Site INRA de la vache folle en ligne

http://www.inra.fr/les_recherches/annuaire_des_sites_web/agriculture/animal/sa nte_animale/maladies_infectieuses/maladies_a_prions/vache_folle_en_ligne

Références

Compte tenu des nombreux aspects abordés dans cette revue, nous avons fait le plus possible référence à des revues récentes, lorsque possible, qui renverront le lecteur intéressé aux travaux d’origine

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